编者按：

我国约有万名类风湿关节炎患者，他们中间约万为女性。孕育新生命是很多女性的美好愿望，哪怕她们不幸被类风湿关节炎“眷顾”。疾病与药物，孕妇的安全与胎儿的安全，如何来平衡，如何来操作？希望我们总结的《类风湿关节炎与妊娠的N个关键问题》系列能为大家提供一些参考。

问

妊娠对类风湿关节炎有何影响？

答：妊娠改变母体的免疫状态，或许导致了类风湿关节炎（RA）病程的改变[1,2]。约50%的RA孕妇为低疾病活动度，20%~40%的RA孕妇在孕晚期达到缓解；然而，近20%的RA孕妇在妊娠期间会达到中重度疾病活动度，可能需要进一步的治疗干预[3]。

RA孕妇在产后也可能出现RA活动和发作。一项研究报告，妊娠期间疾病缓解的RA患者在分娩后疾病活动度重又增加[4]。研究中，84名RA孕妇接受了疾病活动度监测。在孕早期疾病至少为中度活动度的RA孕妇中，至少有48%在孕期有中度反应，而在孕早期为低疾病活动度的RA孕妇报告表示其疾病活动在孕期保持稳定[4]。39%的患者在产后至少有1次中度发作。

由于当前几乎没有数据显示RA患者的早产、先兆子痫或胎儿生长受限的风险显著增加，所以除常规产科护理外，不需要特殊的产科监测[5]。

问

为什么妊娠会影响RA的病程，使RA缓解？

答：确切的原因不明，尽管提出了一些可能的理论，但没有哪一种可以满意地解释这一现象，或许是多种因素共同作用的结果。可能的理论如下：

◎妊娠影响细胞介导的免疫应答，如妊娠期间细胞介导的免疫应答下调、Th2细胞因子占优[6]；

◎妊娠期抗炎症细胞因子水平升高，如白介素-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和可溶性肿瘤坏死因子-α受体（sTNFRs）水平升高；Th1细胞因子水平下调[7]；

◎妊娠期间激素水平变化的影响（如皮质醇、雌激素和孕激素水平增加）；

◎妊娠影响体液免疫应答（例如，缺乏末端半乳糖单位的IgG的比例下降，血清α-2妊娠相关球蛋白水平升高）[8-11]；

◎妊娠期间中性粒细胞功能改变（如中性粒细胞呼吸爆发减少）[12,13]；

◎母亲和胎儿HLA的差异程度（母亲和胎儿的基因相似性越小，RA就越有可能缓解）[14]。

问

分娩后RA活动的可能原因有哪些？

答：可能原因包括：

◎抗炎类固醇水平降低；

◎催乳素（属于促炎激素）水平升高[15]；

◎神经内分泌轴变化；

◎细胞因子谱从Th2型转变为Th1型。

问

RA患者妊娠的流产率、剖腹产率？

答：RA患者的流产率和普通人群相似。一项研究显示，流产后1年内，继续尝试怀孕的多数患者成功妊娠并产下活婴[17]。并无迹象显示RA患者的剖腹产率高于普通妇女。

问

患有RA的妊娠女性应如何调整饮食？

答：推荐患有RA的妊娠女性选择低脂、高碳水化合物、高纤维饮食，孕期可摄入适量鱼油。可能不宜服用OTC植物性药物。推荐常规补充钙和维生素D。

问

妊娠期间如何治疗RA？

答：对于妊娠期患者，当前治疗RA的药物没有哪一种是绝对安全的。因此，决定使用哪种药物前，医生必须与患者充分沟通，仔细评估药物的风险和获益。非药物手段（如蜡疗、减少活动、夹板固定、使用冰袋等）可用作疼痛治疗的辅助手段。（详细的妊娠期RA药物应用请期待后续报道。）

问

甲氨蝶呤安全吗？

答：甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，在妊娠期间禁用（妊娠安全X类），因为它是一种堕胎剂，具有致畸作用，如引起颅面部畸形、肢体缺如以及中枢神经系统缺陷，如无脑畸形、脑积水和脊髓脊膜病等，尤其是在孕早期暴露的情况下[20]。

由于MTX活性代谢物的半衰期较长，在怀孕前至少3个月就必须停用MTX；同时开始服用叶酸并在整个妊娠期间持续服用。如果是男方，也需要在尝试怀孕前至少3个月停用MTX。

一项前瞻性、多中心队列研究评估了在妊娠后服用MTX和在妊娠前12周内服用MTX（每周≤30mg）的妇女的妊娠结局，并将其与疾病匹配的妇女和没有自身免疫性疾病的妇女进行比较。在受孕后有MTX暴露的妇女中主要出生缺陷发生率比无病对照组更常见（优势比3.1），但与疾病匹配组相比无明显增加。仅在孕前有MTX暴露的妇女的出生缺陷率和两个对照组相比无明显差异[25]。两个暴露组的出生缺陷与MTX所致的胚胎缺陷并不一致[25]。虽然这些信息对于意外怀孕的风险管理咨询是有帮助的，但在计划怀孕之前，总是应该停用MTX。如果正在服用MTX治疗，则应该同时采取避孕措施。

问

来氟米特安全吗？

答：来氟米特（LEF）是也是一种妊娠安全X类药物，有很强的致畸性，在妊娠期间应绝对禁用。该药的半衰期为14~15天，但活性代谢物经过广泛的肠肝循环，因此该药需要2年的时间才能在血浆中完全检测不到。因此，仅在孕前停药是不够的，需要用考来烯胺（8g，tid，11d）来消除。重复两次（间隔至少2周）检测药物血浆浓度小于0.02mg/L[26]。如果药物浓度维持在无法接受的高水平，可再次给予考来烯胺。

Chambers等对64名在服用LEF期间怀孕并接受胆碱治疗的妇女进行了研究，并未发现不良妊娠结局有显著增加。作者认为，虽然样本量很小，但研究结果可以为处于这种情况下的妇女提供一些安慰[27]。

问

柳氮磺胺吡啶安全吗？

答：柳氮磺胺吡啶为妊娠安全B类药物，不增加胎儿的患病率和死亡率，被认为在妊娠期间是安全的。

问

羟氯喹（HCQ）安全吗？

答：HCQ为妊娠安全C类药物。既往有关该药胎儿毒性的报告基于氯喹的作用，而氯喹的组织沉积量是HCQ的2.5倍。在治疗RA和结缔组织疾病的剂量应用下（6.5mg/千克体重），未发现与HCQ相关的胎儿毒性[30]。几项研究和病例系列提供了进一步的证据，证明胎儿毒性与母亲接受HCQ治疗无关[31-33]。

问

抗肿瘤坏死因子药物安全吗？

答：抗肿瘤坏死因子（TNF）-α类药物（如依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗）等被认为是妊娠安全B类药物；动物研究显示对胎儿没有伤害[34,35]，但迄今为止，尚未完成关于药物对人类的潜在致畸性的随机、设盲、安慰剂对照试验。大量病例报告显示妊娠期间使用抗TNF-α的结局是积极的，自然流产和出生缺陷的发生率与一般人群相似[4,6,7,8,36,37,38,39]。

一项前瞻性、观察性、多中心队列研究评价了例接受阿达木单抗、英夫利西单抗、依那西普、赛妥珠单抗或戈利木单抗治疗的女性的妊娠结局，并与来自非暴露随机样本的例结局进行了比较。暴露组的主要出生缺陷率为5%，而无病对照组为1.5%。早产风险增加，但自然流产风险未增加。与未暴露队列相比，暴露组中根据胎龄和性别调整的出生体重显著较低（P=0.02）[40]。

一项对13项研究的荟萃分析评价了接受抗TNF-α药物治疗的免疫性疾病（包括RA、IBD和其他）患者的妊娠结局风险，结果发现抗TNF治疗的患者与一般人群相比，有早产、自然流产和低出生体重的风险，但风险与未接受抗TNF-α药物治疗的免疫性疾病女性患者相当[41]。

一名婴儿在3月龄时接种常规卡介苗（BCG）后发生播散性结核病，于4.5月龄时死亡，这可能与母亲在妊娠期间接受英夫利西单抗治疗有关。有人建议，临床医生在妊娠晚期应谨慎使用抗TNF药物，在宫内曾有抗TNF药物暴露的新生儿在出生后前6个月内不得接种任何活疫苗[42]。不过，不同TNF抑制剂的胎盘转移率有差异。

问

利妥昔单抗安全吗？

答：利妥昔单抗是妊娠安全C类药物，应该在尝试妊娠前12个月停用。病例报道显示，利妥昔单抗治疗时可在脐带血中检测到药物，并导致母亲和新生儿B细胞耗竭[44-49]。据报道，婴儿的B细胞水平在3~4月龄时恢复，似乎并不影响免疫接种的抗体。

病例报道中应用的利妥昔单抗的剂量为mg/m2，1~6个周期。对于在孕中期和孕晚期暴露于利妥昔单抗的母亲和新生儿，应监测感染风险。

问

阿那白滞素安全吗？

答：阿那白滞素是妊娠安全B类药物。在鼠和兔子中以百倍于人类推荐剂量的剂量应用时，没有发现副作用。目前还没有数据表明阿那白滞素是否在人乳汁中分泌。关于该药对妊娠的影响，资料很少。文献中报告的病例不到20例。其中最大的一个研究评估了9例有阿那白滞素暴露的冷吡啉相关周期性综合征患者的妊娠结局。一例双胎妊娠的其中一个胎儿死亡，该胎儿有肾脏发育不全并且有NLRP3突变。没有发现其他出生缺陷或早产[50]。

问

阿巴西普安全吗？

答：阿巴西普被认为是妊娠安全C类危险因素，因此妊娠期间，只有在证实母亲的潜在获益超过胎儿的潜在危害的情况下，才可使用该药。应该在末次给药后间隔14周再尝试怀孕，这个时间相当于该药的5个半衰期[3]。

最大的一个妊娠妇女阿巴西普暴露的队列是次怀孕，86个活产[51]。40次妊娠（一半以上的患者还接受了MTX治疗）发生自发性流产，19名妇女选择了人工流产。其中两名母亲还接受了LEF和麦考酚酯治疗。

发现7例（8.1%）先天畸形：唇腭裂，先天性主动脉畸形，脑膜膨出，幽门狭窄，颅骨畸形，21三体（17周时胎膜早破，随后胎儿死亡），室间隔缺损与先天性动脉畸形。

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