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“臭氧治疗师联盟”

　　

病例分享6

患儿医院血浆置换力挽生命

南昌新闻网讯5月31日约10：45，一辆从鹰潭驶来的急救车医院。抬下3名重症患儿直入肾内科，医院的医生们立刻投入了紧张的抢救过程中。3名患儿姓彭，是亲兄弟，祖母和三兄弟由于30日晚误食毒蘑菇中毒。祖母已送往南大一附院抢救。由于病情危急，年龄较小的两名患儿（一人5岁，一人3岁5月）当日18时许被从肾内科转入PICU。

两名患儿被转入PICU时，3岁5月大患儿已出现呕吐、腹泻、抽筋、神志不清等严重症状，气管、食道里都是血，还伴有低血糖。谷丙转氨酶血清值高达0多U/L。5岁大患儿症状稍轻，神志清楚，谷丙转氨酶血清值达多U/L（正常值为0—40U/L）。鉴于两名患儿病情危重，PICU科主任朱友荣毅然决定对两名患儿实施血浆置换。

血浆置换，即将需要清除血浆中大分子毒素的患者的血液引入一个血浆置换装置，将分离出的带毒素血浆弃去，补充一定的新鲜血浆或者代用品。此前，我省医疗机构还没有使用过这种治疗方法，这是我省首次运用血浆置换的疗法。据参与抢救的护士长黄雪英介绍，进行一次血浆置换需要使用相当于患者全身血浆量2倍，即0毫升的新鲜血浆，包括前期准备工作在内需要花费约4个小时的时间。目前两名患儿经过一次血浆置换，5岁大患儿的谷丙转氨酶血清值已经降至多U/L，3岁5月大患儿的谷丙转氨酶血清值降至多U/L。两名患儿现在仍在PICU观察中，准备进行后续治疗。

据记者了解，患儿的父母在外省打工，收入并不高。而进行一次血浆置换就需要花掉0多元，已经给患儿家庭带来了沉重的负担。朱友荣表示，医院已经为患儿开辟了绿色通道，为患儿垫付了一部分治疗费用，但后续治疗和恢复的费用仍是一笔不小的开支。医院呼吁社会爱心人士对这3名患儿给予帮助。

同时提醒，误食毒蘑菇可能导致肝、肾功能损坏和心肌出血等严重症状，平时注意食品卫生安全是完全可以避免的。现在正是野生菌类生长的季节，广大家长一定要注意食品安全卫生，不要随便采摘野生菌类食用，一旦出现异常情况一定要及时送医，以免贻误治疗时机。

病例分享7

血浆置换在嗜血细胞综合征中的应用

嗜血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)由Ｒisdall等于年最早诊断并报道，又称噬血细胞淋巴组织增生症，为少见的致死性疾病，发病者中以儿童多见，成年人罕见。HSP是一种免疫系统紊乱所致的疾病，以高细胞因子血症、组织细胞增多并活跃吞噬各种血细胞为特征，临床上以发热、肝脾

肿大和(或)淋巴结肿大，全血细胞减少，肝功能异常，凝血障碍，分化较成熟的组织细胞吞噬形态完整的红细胞(rbc)、白细胞(wbc)和血小板(plt)为主要表现。确诊依赖于发现组织细胞吞噬形态完整的rbc、wbc和plt。

血浆置换(plasmaexchange，PE)为血液净化技术，是将患者的血液引出体外，经过特殊的装置分离血浆与血液细胞，然后将血液细胞与新补充的血浆置换液一起回输体内，以便清除患者体内的致病因子，达到治疗疾病的目的。本文回顾性分析至年在我院住院并诊断的21例成人HPS的临床资料，探讨PE在HPS中的作用。

1资料与方法

1.1一般资料收集至年在我院住院并诊断的21例成人HPS患者的临床资料进行回顾性分析。其中男性16例，女性5例，年龄43～76岁，中位年龄63岁，均为继续性HPS。其中淋巴瘤11例，重症肺炎6例，其它感染性疾病5例。

1.2诊断标准根据4年国际组织细胞协会修订标准符合以下8条中的5条者诊断为HPS。①发热超过1周，高峰值达38．5℃以上;②脾肿大;③两系或三系血细胞减少(血红蛋白＜90g/L，血小板＜1．0×/L，中性粒细胞绝对值＜1．0×/L);④血清三酰甘油升高(≥3mmol/L)和(或)纤维蛋白原下降(＜1．5g/L);⑤血清铁蛋白升高(≥μgL);⑥血浆可溶性CD25(可溶性IL-2受体)升高(/＞2U/mL);⑦自然杀伤(naturalkiller，NK)细胞活性下降或乏;⑧骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现嗜血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞。

1.3方法根据有无进行血浆置换将这些病人分为两组:血浆置换组(PE组)与非血浆置换组(non-PE组)，PE组在时行常规治疗时，每周行3次血浆置换，每次置换量mL，连续进行4～6次，非血浆置换组仅按常规方法治疗原发病及一般的对症治疗。

1.4统计学处理所有数据应用SPSS20．0统计处理软件包进行数据处理，计量资料和百分比资料以珋x±s表示，采用两独立样本的t检验分析，生存期采用K-M法比较。P＜0．05示差异有显著性。

2结果

2.1患者中位生存期PE组vsnon-PE组为5．2±

2．1月vs2．4±1．3月(P=0．＜0．05)。PE组生存期延长。

2.2患者发热症状PE组vsnon-PE组为37．8±0．20Cvs38．9±0．31C(P=0．＜0．05)。PE组发热症状减轻。

2.3两组实验室检查指标对比PE组改善优于non-PE组(P＜0．05)，见表1、2。

3讨论

PE是近几年发展迅速的一种血液净化新技术，是指将患者的血液引出体外，经过特殊的装置分离血浆与血液细胞，然后将血液细胞与新补充的血浆置换液一起回输体内，以便清除患者体内的致病因子，达到治疗疾病的目的。PE不仅能清除体内多种抗体及免疫复合物来调整体液免疫反应，同时能清除肿瘤坏死因子、白细胞介素等以调节细胞免疫反应，达到控制排斥反应目的。

HPS以发热、肝脾肿大为临床表现，同时伴有全血细胞减少和凝血功能异常，骨髓出现组织细胞增生并伴有明显吞噬血细胞的现象为共同的临床特征。HPS与炎症细胞因子风暴和淋巴细胞及组织细胞激活后浸润脏器密切相关，症状缺乏特异性，容易漏诊、误诊，病死率极高。HPS时骨髓、肝、脾和淋巴结内有大量激活的淋巴细胞、组织细胞和吞噬细胞聚集，造成组织器官浸润和炎性细胞因子大量产生，引发一系列临床症状，这都是由于CTL和NK细胞的细胞毒途径反馈免疫下调功能障碍所致。血清铁蛋白显著升高是HPS活动的指标，反映患者经治疗后过度炎症反应是否被控制。

HPS分为原发性和继发性两大类:前者多有家庭史，又称家族性血细胞吞噬性网状细胞增生症，为较罕见的综合征，发生于0～2岁的婴幼儿，为常染色体隐性遗传，50%患者有阳性家族史，新生儿发病率为1/5万，约70%～80%患者在1岁以内发病，2岁以内发病者占90%以上，但也有迟至8岁发病者，预后差，5年存活率只有17%。另一类为继发性疾病，继发性HPS又称巨噬细胞活化综合征(macrophageacti-vationsyndrome，MAS)，潜在的疾病或原因包括感染(如病毒、细菌、真菌、支原体、立克次体、寄生虫)、血液肿瘤(尤其是淋巴瘤)、非血液肿瘤(如转移性肿瘤、胃癌和恶性畸胎瘤等)、免疫反应性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、脂膜炎、结节病和溃疡性结肠炎等)、免疫缺陷状态［免疫抑制剂和(或)细胞毒药物治疗后、脾切除后和成人呼吸窘迫综合征等］，其中以淋巴瘤为成人HPS的常见原因，大多为T细胞淋巴瘤继发性HPS的治疗尚无特异性，治疗方案选择主要取决于疾病类型，但治疗的关键是控制住高细胞因子血症引起的细胞因子风暴，消除其对T淋巴细胞和巨噬细胞的持续活化，降低对各个脏器的损害。

本文中的HPS均为继发性患者，伴重症感染，经过PE治疗患者，发热、重症感染等症状有所改善，中位生存期较延长，并且实验室检查中，C反应蛋白、血红蛋白、血小板及凝血指标PT、aPTT、D二聚体均较non-PE组好转。考虑进行PE后，患者体内的抗体、毒素、免疫复合物等被置换了出来，降低了血浆中毒性介质的浓度，一定程度上控制住高细胞因子血症引起的细胞因子风暴，缓解了患者的病情，为治疗原发疾病争取了时间。故PE在HPS治疗中可列为一种有效的辅助治疗手段。

病例分享8

血浆置换术在急性重症有机磷中毒治疗中的应用

急性有机磷中毒(activeorganicphosphorusi,AOPP)是临床常见急症之一,重症急性中毒病人若抢救不及时,会导致死亡。当毒物被机体吸收后,能很快与血液中的乙酰胆碱脂酶结合,生成磷酰化乙酰胆碱酯酶,而丧失分解乙酰胆碱的能力,从而使胆碱能神经受冲动导致一系列毒蕈碱样中枢神经系统症状。临床治疗效果不佳时,应考虑用治疗性血浆置换术(therapeuticplasmaexchange,TPE)能快速去除毒物,缓解症状,配合常规治疗,能有效大提高抢救成功率。本文主要观察TPE治疗急性重症有机磷中的疗效。

1　对象和方法

1.1　对象11例均为口服有机磷中毒患者,男2例、女9例,年龄21～51岁,平均35.4岁;毒物种类为敌敌畏(4例)、乐果(2例)、(3例)、甲胺磷(2例)。服毒量最多mL,最少10mL,中毒后就诊时间4～20h,申请血浆置换时间为5～24h。临床表现为置换前临床症状:心动过缓、血压下降、呼吸困难、张口及吞咽困难,瞳孔缩小,光反应迟钝或消失。胆碱酯酶活力为10～35%。置换量:按患者体重和红细胞压积比例计算血浆容量,每次置换1.5个血浆容量。置换液比例:晶体30%,胶体30%,新鲜冰冻血浆40%。晶体液一般用0.9%生理盐水,胶体液用羟乙基淀粉(代血浆)。

1.2　方法　用CS-plus血细胞分离机和Baxter管路选择血浆置换程序4,初始化结束后,双侧肘静脉穿刺。穿刺完成后按机器启动键,开始血浆置换。先用15%的晶体液进行置换(留15%晶体液用于使用胶体液和新鲜冰冻血浆时冲洗管路),然后用胶体液和新鲜冰冻血浆,整个置换过程保持出

入量平衡。

1.3　统计学方法用SPSS13.0软件进行t检验分析

2　结果

有机磷中毒患者经血浆置换后胆碱酯酶活力迅速恢复,神志恢复较快,各项生化指标明显改善,疗效显著,与置换前比较差异有显著性,结果见表1、表2。

3　讨论

急性有机磷农药中毒是急诊科常见病,其中毒机制主要是通过亲电子性的磷与胆碱酯酶结合,形成磷酰化胆碱酯酶,抑制胆碱酯酶活性,使之失去分解乙酰胆碱的能力,乙酰胆碱蓄积,导致一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状。据资料统计,我国有机磷农药中毒病死率为10%[2],重度有机磷农药中毒病死率更高。对于有机磷中毒病人的抢救宜早,以免失去最佳时机。当有机磷化合物侵入人体后,迅速与乙酰胆碱酯酶结合为较稳定的磷酰化胆碱酯酶,失去分解乙酰胆碱能力,使之在体内大量蓄积,从而引起临床中毒症状。AOPP患者发病常处于危险状态,尤其是重症AOPP患者病情重、变化快,加之部分患者口服药量大、就诊迟,毒物大多已吸收入血,与血浆物质结合。

此时,采用常规洗胃、输液、解毒剂等方法治疗不能迅速有效地去除血液中毒素,使昏迷时间长,出现多种并发症,引起多脏器损伤,各项生理生化指标发生严重改变,甚至死亡。对此,我们对常规治疗缓解不明显的11例重症AOPP患者迅速施以TPE治疗,置换掉血液中的毒素及其与血浆蛋白结合的血浆,减少毒素对肝、肾、心、脑的持续性损害,免留后遗症;解除有毒物质对胆碱酯酶的抑制,恢复酶活性;输入新鲜冰冻血浆,补充有活性的胆碱酯酶,替代老化酶,在短时间内迅速大幅度提高胆碱脂酶水平及活性,缓解中毒症状,改善病情,使昏迷者昏迷时间缩短,有利病情恢复,疗效十分显著。

由于中毒患者病理性成分的去除是疗效的基础,消除或减轻病理成分对机体的直接作用是疗效的条件。研究表明,施行TPE治疗,一个血容量的置换即可除去患者血液中50%～70%毒素及其与血浆蛋白结合的血浆。在我们施行TPE的患者中大多在术后几小时即神志开始恢复,部分患者甚至在TPE中即苏醒,术后ChE、CK、CK-MB、ALT、AST、BUN、ALB等生化指标改善明显。再通过输入新鲜冰冻血浆补充有活性的胆碱酯酶,替代老化酶,在短时间内迅速使患者胆碱酯酶和活力升高(P0.01),接近或达到正常水平,同时,又改善了患者因毒物作用、洗胃及大量补液而致血液中某些正常成分不足或缺乏状况,起到常规静脉营养所不可替代的作用。

ALT、AST、BUN、ALB等均恢复至正常水平(P0.05),有利于病情的恢复。一般经1次TPE,血浆置换量30mL/kg左右即可达到治疗目的,但对中毒深、就诊迟、昏迷时间长的患者,需置换2次或2次以上,当视患者病情而定。置换时机应选择在常规治疗后越快越好,这样才能达到及早清除毒物的目的,置换液初期以生理盐水和代血浆维持患者血容量,后期再用新鲜冰冻血浆,以减少输入的新鲜冰冻血浆被置换掉,去除更多有毒血浆,最大效能发挥作用,做到经济、合理、有效。

病例分享9

全国首例熊猫血宝宝血浆置换重获新生

近日，甘肃省妇幼保健院成功为一名重症稀有血型溶血患儿开展新生儿血浆置换术。血浆置换先后共分为两次，历时7个小时，整个置换过程顺利。目前患儿病情趋于平稳，近期即可出院。为稀有血型溶血的新生儿成功开展血浆置换技术，目前在全国尚属首例。

　　据了解，患儿母亲为Rh阴性血（俗称熊猫血），在甘肃省妇幼保健院产前检查时被发现异常，经医院产科、产前诊断中心及新生儿科专家共同会诊，发现胎儿存在严重的胎儿水肿。为胎儿取脐血检测，血色素仅为40g/L，属于重度贫血。考虑到患儿已近35周，存活几率较高，医院于3月6日为其进行剖宫产手术，将胎儿取出。

　　胎儿为一男婴，出生体重3g，由于病情危重，患儿出生后第一时间被转入设在甘肃省妇幼保健院的甘肃省新生儿重症救护中心。经专家诊断，患儿患有新生儿溶血性贫血，并伴有全身水肿。因患儿系严重的抗D-Rh溶血，出生后一般情况差，救护中心予以呼吸机辅助通气，并立即与输血科取得联系，因血源有限，仅进行了少量的输血。

　　患儿出生后12小时，血生化结果提示胆红素已经达到.9umol/L，已经达到换血指标。中心决定为患儿进行换血治疗。3月8日凌晨，医护人员为患儿进行外周动静脉同步换血术，但效果欠佳。术后2小时，患儿血生化提示胆红素达到.7umol/L，较之前又有明显升高。因患儿为稀有血型，如果继续进行外周动静脉同步换血，没有充足的血源，但患儿胆红素又在持续增高，这让所有的救治人员犯了难。

　　时间就是生命。经医院多学科专家联合会诊，遂决定立即为患儿进行血浆置换。血浆置换先后分2次进行，共历时7小时。3月10日，患儿血生化结果回报：总胆红素.7umol/L，患儿皮肤黄染未反复，继续在中心接受治疗。目前患儿病情趋于平稳，近期即可出院。

　　据悉，在甘肃省新生儿重症救护中心，每年接受换血治疗的患儿大约有30人以上。我省因少数民族人口众多，所以出现稀有血型患儿溶血的几率也明显高于中东部地区。如果将血浆置换技术大规模应用到临床实践中，每年将节约稀有血型红细胞近50U。新生儿血浆置换技术的成功开展，为新生儿血液净化治疗又打开了一条全新的通路，也为更多稀有血型溶血患儿的救治另辟蹊径，为病患带来了福音。此患儿的成功救治，也标志着我省对危重症新生儿的救治技术已经达到全国领先水平。

　　延伸阅读：

　　血浆置换是将患者的血液引出体外，经过膜式血浆分离方法将患者的血浆从全血中分离出来弃去，然后补充等量的新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，这样便可以清除患者体内的各种代谢毒素和致病因子，从而达到治疗目的。由于血浆置换法不仅可以清除胆红素，还清除了此类溶血患儿体内抗原抗体及复合物，减少溶血的继续发生。比较传统的换血方法，此法减少了血小板、红细胞、凝血因子的浪费，减少了不必要的血制品摄入，全程血流动力学稳定。

病例分享10

疑难病例：皮肤紫癜伴肾脏损害

医院全军肾脏病研究所陈樱花章海涛刘志红

病例摘要

　　患者男性，70岁，因“反复双下肢皮肤紫癜8年，尿检异常伴血肌酐升高3年余，加重1月余”两次入院。

第一次住院

　　2和3年，患者两度出现双下肢散在皮肤出血点，压之不褪色，5天后消退。

　　7年1月，患者情绪激动后步态不稳，无意识障碍，血压/mmHg，头颅CT示脑梗塞，尿蛋白和隐血（＋），血肌酐（Cr）1.47mg/dl，予降压治疗，血压控制平稳（/70mmHg）。

　　7年9月，患者双下肢轻度浮肿，尿蛋白及隐血2+，血Cr1.7mg/dl，补体C30.5g/L，C40.1g/L，未治疗。

　　8年5月，患者浮肿加重，尿量减至ml/d，于8年5月入院。

　　病程中患者夜尿4次/晚，无不规则发热及关节痛。

　　既往史年发现乙肝“小三阳”，肝酶正常，病毒无复制，未治疗。年十二指肠球部溃疡出血，已愈。患者长期睡眠差，精神焦虑，间断服用阿普唑仑。

体格检查

　　体温36.6℃，脉搏80次/分，呼吸19次/分，血压/mmHg，脉氧92%。面部轻度浮肿，贫血貌，全身无皮疹，浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，双下肺呼吸音减低，未闻及干湿音。心律齐，心尖区可闻及2/6级舒张期杂音。腹膨隆，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阳性。双下肢中度浮肿，四肢关节无异常。

实验室检查

　　尿蛋白6.19g/24h，尿沉渣红细胞（RBC）万/ml（多形型）。

　　肾脏B超（LK/RK）98×46×48/97×43×48mm，皮质回声正常，髓质回声增加。

　　血红蛋白（HGB）8.3g/dl，网织红细胞2%，白细胞（WBC）6/mm3，血小板（PLT）19.7万/mm3。空腹血糖7mmol/L，餐后2小时血糖12mmol/L，糖化血红蛋白6.1%。

　　白蛋白（ALB）32.7g/L，球蛋白27.7g/L，肝功能正常。尿素氮（BUN）36.8mg/dl，Cr2.55mg/dl，尿酸（UA）umol/L，电解质正常。

　　自身抗体阴性，补体正常，乙肝表面抗原（HBsAg）、核心抗体（HBcAb）、e抗体（HBeAb）阳性，乙肝DNA及丙肝抗体和RNA阴性，类风湿因子（RF）两次分别为IU/ml和IU/ml，免疫球蛋白（Ig）M为5.12g/L，冷球蛋白.7mg/L。免疫固定电泳示κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带。骨髓细胞学检查正常。肝胆胰脾超声正常。

肾脏病理

　　光镜下，20个肾小球中2个球性废弃，1处节段纤维细胞性小新月体，余正切肾小球体积增大，分叶状，系膜细胞明显增多，见多处系膜溶解，肾小球内皮细胞增殖明显，部分致毛细血管袢狭小，脏层上皮细胞肿胀明显、颗粒变性，节段囊壁增厚、分层，壁层上皮细胞增生。高碘酸/乌洛托品银-马松染色（PASM-Masson）示少量系膜区、内皮下嗜复红物沉积，节段外周袢“双轨”。多灶性肾小管萎缩、基膜增厚，未萎缩的肾小管基膜亦增厚，见小管再生及小管炎。间质单个核细胞浸润，数处小灶性聚集。髓质区间质纤维化（＋＋）。小动脉弹力层增厚、分层，节段透明变性。

　　冰冻切片荧光染色肾小球IgG++（图1）、IgM+、C3++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于外周袢。

图1IgG、IgM呈颗粒状弥漫沉积于外周袢（IF，×）

　　肾组织荧光染色游离κ轻链++、游离λ轻链++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于外周袢，肾小管、肾血管壁均阴性。

　　肾组织HBsAg、HBeAg、HBcAg均阴性。

第一次出院诊断及治疗随访

　　第一次出院时，患者被诊断为膜增生性肾小球肾炎，慢性乙型病毒性肝炎，2型糖尿病。

　　予霉酚酸酯胶囊0.5g/d联合雷公藤多苷片60mg/d诱导，间断红细胞生成素纠正贫血及降压治疗，尿蛋白波动于0.96～2.05g/24h，尿沉渣红细胞计数波动于80万/ml左右，血Cr稳定为2mg/dl左右，HGB稳定于10g/dl左右。

第二次住院

　　年1月20日，患者因丙氨酸氨基转移酶（ALT）升至91U/L，自行停用霉酚酸酯胶囊及雷公藤多苷，加用保肝药物，肝酶恢复正常。

　　年3月，患者血Cr升至3.33mg/dl，浮肿加重，尿量减至ml/d，体重1个月内增加5kg，于年4月第二次入院。

实验室检查

　　尿蛋白6.48g/24h，尿沉渣RBC万/ml（多形型），C.90mg/L，α2-m3.98mg/L，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）酶77.3u/g·Cr，视黄醇结合蛋白28.4mg/L，尿溶菌酶＜0.5mg/L，尿浓缩功能mOsm/Kg·H2O。

　　HGB6.4g/dl，WBC/mm3，PLT22.7万/mm3。C反应蛋白1mg/L。

　　ALB33.5g/L，球蛋白27.7g/L，肝功能正常，血脂正常。BUN61.4mg/dl，Cr4.96mg/dl，UAμmol/L，电解质正常。乳酸脱氢酶U/L，磷酸肌酸激酶74U/L，磷酸肌酸激酶同工酶4U/L。空腹血糖6.68mmol/L，餐后2小时血糖11mmol/L，糖化血红蛋白5.2%。

　　自身抗体、可提取核抗原多肽及抗心磷脂抗体阴性，IgG7.88g/L，IgM3.42g/L，IgA1.8g/L，C31.0g/L，C40.g/L。RFIU/ml，冷球蛋白mg/L，免疫固定电泳亦见κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带。淋巴细胞CD4+/μl，CD8+/μl，CD20+85/μl，CD19+85/μl。

　　尿游离κ轻链.51mg/L，尿游离λ轻链95.48mg/L，κ/λ1.43，尿本周蛋白阴性。

　　血游离κ轻链.88mg/L，血游离λ轻链76.65mg/L，κ/λ为1.58。

　　HBsAg、HBcAb、HBeAb阳性，乙肝DNA及丙肝抗体和RNA阴性。

辅助检查

　　胸、腹CT示双下肺间质性炎症伴部分萎陷，纵隔无肿大淋巴结；有腹水，腹部无肿大淋巴结。

　　心脏超声示主动脉硬化，左室壁增厚，二尖瓣脱垂伴重度关闭不全，左室舒张功能减低，左室射血分数62%，肺动脉高压（收缩压42.2mmHg）伴相对性三尖瓣反流，少量心包积液。

　　脑磁共振成像示老年性脑萎缩，脑干多发陈旧性腔隙性梗塞。

　　眼底检查示黄斑区色素紊乱，视网膜出血，动静脉比例1：2，动脉硬化程度2级。

　　血管超声示双下肢动脉粥样硬化斑块形成，双肾血管未见血栓。

　　泌尿系超声双肾×46/95×47mm，皮质回声正常，髓质回声增加。

　　骨髓细胞学检查示成熟浆细胞1.5%。骨髓活检组织学检查示骨髓造血活跃，浆细胞轻度增多（5%），免疫组化CD约5%（＋），κ、λ、CD79a均散在（＋）。

肾脏病理（重新阅片及电镜检查）

　　光镜下除可见肾小球体积增大、分叶状、系膜细胞明显增多，还可观察到内皮细胞弥漫增殖、肿胀伴袢内浸润细胞（图2）；除系膜区及内皮下的嗜复红物沉积，还可见袢内血栓（图3）。

图2肾小球弥漫内皮细胞增生，袢腔内浸润细胞[过碘酸雪夫染色（PAS），×]

图3肾小球毛细血管内皮下嗜复红物，袢内血栓（PASM-Masson，×）

　　电镜下，肾小球毛细血管袢腔内充满增殖的内皮细胞、浸润的单核细胞和中性粒细胞，有的浸润细胞侵入内皮下，多处内皮下区域增宽、疏松，见高密度的电子致密物呈小团块状或不连续性分布，上皮侧无电子致密物沉积（图4）。多处外周袢基膜分层，内见插入，基膜内见电子致密物。足突广泛性融合增宽。

图4内皮下区域增宽、疏松，见高密度的电子致密物呈小团块状或不连续性分布（电镜）

诊断分析

　　患者老年男性，病程8年，临床多系统损害，肾脏损害表现为肾炎综合征，大量镜下血尿伴大量蛋白尿，血肌酐（Cr）升高，血压高，肾外有皮肤紫癜及贫血。

　　初次住院首先考虑诊断继发性肾脏病，在完善相关检查后，排除抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎、过敏性紫癜性肾炎和狼疮性肾炎等。

　　患者贫血较重，免疫固定电泳见单克隆免疫球蛋白条带，但无淋巴结肿大，血、尿游离轻链阴性，骨髓细胞学和组织学检查无异常，肾组织轻链染色阴性，诊断多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病等依据不足。

　　患者冷球蛋白轻度升高，类风湿因子（RF）高滴度阳性，IgM升高，但丙型肝炎病毒（HCV）抗体和RNA均阴性，诊断HCV相关冷球蛋白血症依据也不足。出院后按膜增生性肾小球肾炎予免疫抑制剂治疗，近2年病情稳定。

　　患者在停用免疫抑制剂3个月后病情进展迅速，蛋白尿和血尿明显增多，肾功能恶化，冷球蛋白升高达mg/L。

　　复阅病理片，我们发现一些不同于单纯膜增生性肾小球肾炎的特点：①光镜下除肾小球体积增大、分叶状、系膜细胞明显增多外，还可见内皮细胞弥漫增殖、肿胀伴袢内浸润细胞；②除系膜区及内皮下嗜复红物沉积，还可见袢内血栓；③电镜下肾小球毛细血管袢腔内充满增殖的内皮细胞，内皮下区域增宽、疏松，高密度电子致密物呈小团块状或不连续性分布。结合患者有皮肤紫癜、冷球蛋白升高、RF高滴度阳性，修正诊断为冷球蛋白血症肾损害。

最后诊断及治疗转归

　　患者本次出院诊断为冷球蛋白血症，冷球蛋白血症肾损害，慢性乙型病毒性肝炎，2型糖尿病。

　　在本次入院时，患者尿量ml/d，顽固性高血压，血Cr达4.96mg/dl，大量蛋白尿及镜下血尿，贫血重。经连续血液净化等对症治疗后，尿量增至ml/d，浮肿减轻。但持续大量镜下血尿、冷球蛋白及RF高滴度阳性，予甲泼尼龙mg、mg、mg治疗三次，双重滤过血浆置换（DFPP）三次，冷球蛋白及RF水平下降，尿蛋白减少，血Cr下降（图5、6、7）。治疗中出现血糖升高，加用口服降糖药后控制良好；乙肝病毒复制，加用抗病毒治疗。

　　出院半月随访，血Cr降至2.7mg/dl，乙肝病毒无复制。但患者高龄，长期焦虑，因既往反复十二指肠溃疡出血，担心激素及免疫抑制剂的不良反应，自行停用激素，拒用环磷酰胺（CTX）。2月后浮肿再次加重，血Cr升高，进入维持性血液透析治疗。

图5双重血浆置换前后患者冷球蛋白水平的变化图6双重血浆置换前后患者类风湿因子水平的变化图7第二次住院治疗及随访期间的病情变化

讨论

冷球蛋白血症肾损害的临床病理特点

　　冷球蛋白血症是一种系统性小血管炎，常合并肾外多系统损害，典型表现为“皮肤紫癜、乏力、关节炎”三联征，还可合并慢性肝损害、周围神经病变、间质性肺炎、内分泌紊乱和弥漫性血管炎，淋巴组织和肝组织恶性肿瘤少见。

　　与HCV相关冷球蛋白血症相比，非HCV相关冷球蛋白血症肾损害研究甚少。除镜下血尿外，该类患者75%表现为肾病范围蛋白尿，80%伴高血压，85%可进展为肾功能不全，肾脏损害较HCV相关冷球蛋白血症更严重。

　　HCV与非HCV相关冷球蛋白血症肾脏病理均表现为膜增生性肾小球肾炎，以Ⅰ型膜增生性病变最常见，典型病理特征为肾小球毛细血管袢内见冷球蛋白“栓子”，常伴单核细胞和中性粒细胞浸润，但也有部分患者未见大量冷球蛋白“栓子”。约30%患者可伴中小动脉病变。免疫荧光证实，肾小球毛细血管袢沉积物与冷球蛋白成分一致，通常是IgM和IgG，且IgM常伴κ轻链沉积。电镜下内皮侧可见大量电子致密物，有时凸向管腔，形成毛细血管袢腔内栓子。电子致密物为直径约30nm的管状结构，或呈束状曲线样，横切面则呈轮状改变。

　　非HCV相关冷球蛋白血症肾外损害主要表现为皮肤血管炎，16%~70%患者RF阳性。

　　本患者以皮肤紫癜为首发表现，在排除ANCA相关性血管炎、过敏性紫癜和系统性红斑狼疮等常见皮肤紫癜疾病后，未重视患者有冷球蛋白血症、高水平RF及IgM升高等情况，在随访中也未及时复查。因此，临床医师应加强对冷球蛋白血症肾损害这种少见疾病的认识。

本患者出现冷球蛋白血症的病因

　　本患者明确诊断为冷球蛋白血症肾损害，因不能行冷球蛋白免疫固定电泳，暂未明确冷球蛋白类型。根据患者RF高滴度伴IgM升高、免疫固定电泳示κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带、肾组织免疫荧光同时存在IgG和IgM沉积，考虑Ⅱ型冷球蛋白血症可能性大。

　　导致冷球蛋白血症常见疾病有淋巴组织增生性疾病（如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病等）、感染（如HCV感染）及自身免疫性疾病等。

　　本患者HCV阴性，虽有乙型肝炎病史，但乙型肝炎病毒DNA持续阴性，曾有肝酶升高，但短期护肝治疗后即恢复正常，不支持感染相关的冷球蛋白血症。

　　本患者为老年男性，自身抗体阴性，也不支持自身免疫性疾病。老年男性，贫血严重伴血IgM升高，免疫固定电泳κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带，但无淋巴结肿大，血、尿游离轻链及肾组织轻链染色均阴性，骨髓细胞及组织学检查浆细胞仅轻度增多，目前诊断多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病等需淋巴组织增生性疾病的依据不足。

　　最近有研究报告一组非HCV相关冷球蛋白血症患者均为Ⅱ型混合型冷球蛋白，由单克隆IgM和多克隆IgG组成，50%为原发性冷球蛋白血症，其中30%在随访中进展至B细胞淋巴瘤，5%继发于非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

　　另一项研究显示，31%非HCV相关冷球蛋白血症继发于血液系统疾病（主要是NHL）。非HCV相关冷球蛋白血症进展为NHL的风险是HCV相关冷球蛋白血症的4倍。

　　本例患者目前未能找到冷球蛋白血症的明确病因，但存在单克隆免疫球蛋白条带，骨髓活检见浆细胞轻度增多，随访中尤其须注意是否进展为B细胞淋巴瘤。

冷球蛋白血症肾损害的治疗

　　文献建议，在冷球蛋白血症出现肾小球肾炎等合并症时，应予血浆置换联合大剂量激素和CTX或利妥昔单抗（RTX）治疗。

　　血浆置换DFPP较血浆置换能相对高选择性地清除血浆中分子量较大的致病物质，保留人体必需成分，利于迅速缓解病情，减少血浆和（或）白蛋白输入量。但在治疗间期，器官及组织间隙冷球蛋白及RF返回血液致浓度有所反弹，且DFPP清除致病物质选择性相对较高，应据致病物质分子量选择滤器。

　　本患者血清中存在κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带，推测其RF为IgM型免疫复合物可能性大，但其冷球蛋白类型尚不明确，否则可据其分子大小，选择更适宜滤器，达到更好效果。

　　病因治疗DFPP仅部分清除冷球蛋白，不能阻断其产生。故还须进一步明确病因，选择适宜免疫抑制剂方案，从根本上阻止冷球蛋白产生。患者早期接受免疫抑制剂治疗病情相对稳定，也支持该观点。

　　B淋巴细胞克隆增殖产生IgM-RF是形成混合性冷球蛋白血症的关键。本例血清免疫固定电泳存在κ型IgM单克隆免疫球蛋白条带，提示存在B细胞活化和克隆增殖，可选择激素、CTX或RTX等药物。RTX直接针对B淋巴细胞特异性CD20抗原，有研究示针对B细胞的治疗可改善冷球蛋白血症的临床症状。但尚无前瞻性、对照临床试验来评价不同治疗方案的优劣，也缺乏RTX相关并发症资料。本患者血CD20水平并不高，故未建议其接受RTX治疗。

　　本例在DFPP后冷球蛋白和RF明显下降，在加用激素后，病情明显改善，尿量增加，血Cr降至2.7mg/d。我们建议其采用CTX冲击治疗，但患者未接受。后其病情加重，最终进入维持性血液透析治疗。

小结

　　有关非HCV相关冷球蛋白血症的研究较少。本患者在DFPP联合激素治疗后，病情得到改善，但其病因须在随访中进一步明确。临床医师应提高对冷球蛋白血症特点的认识，避免贻误治疗时机，并进一步探求这类疾病更好的治疗方案。

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