论坛导读：脑积水是一种常见的神经系统疾病，可发生于儿童和各个年龄段的成人，其发病机制十分复杂，治疗方式多样。目前常见且被接受的假设和解释为脑脊液的循环流动理论，该理论在临床应用中也起到了一定的治疗作用，但并不能解决所有的问题，这意味着单一理论存在局限性。本文综述了脑脊液循环理论的最新研究，并纳入了脑脊液渗透压理论，以期全面而完整地了解脑积水的发病机制。

1.基于循环流动理论的脑积水发病机制

脑积水是一种常见的颅脑疾病，而且是儿童中最常见的先天性疾病。脑积水若没有接受积极的治疗，会造成永久性的脑部损伤以及认知和行为障碍。手术治疗所依据的是现今普遍被接受和运用的脑脊液循环理论，即脑脊液由脉络丛上皮细胞分泌，沿着特定的通路流动，最后由静脉窦吸收。运用这个理论模型可解释脉络丛细胞产生脑脊液和脑脊液被吸收进入静脉窦之间的不平衡，以及循环流动过程中任何一个地方遭受阻碍都能诱发脑积水的形成。

1.1遗传机制

越来越多的观点认为脑积水的发生与遗传机制有关，尤其是在遗传性先天性脑积水中。X-连锁脑积水是最常见的遗传形式，约占男孩病例的10%，最常见的突变位于L1细胞黏附分子（L1celladhesionmolecule，L1CAM），它重新编码了一种具有促进神经组织正常发育和再生过程功能的神经黏附蛋白。

有研究人员已经确定了严重的常染色体隐性形式的两种新发的基因突变：一种是编码多重PDZ结构域蛋白1（multiplePDZdomainprotein1，MPDZ1）的MPDZ基因突变，可影响紧密连接蛋白和平面细胞调节因子；另一种是CCDC88C基因的突变，通过非经典Wnt信号通路影响脑脊液循环，从而导致脑积水。MPDZ基因是与无症状的脑积水有关的一个人类基因，Feldner等认为室管膜细胞层可形成脑脊液-脑屏障，这可确保脑脊液的正常功能，而MPDZ可用来维持大脑室管膜细胞层的完整性。MPDZ的丢失导致室管膜细胞脱离，并可使星形胶质细胞增多（这是实质上是一种修复过程），造成脑脊液通过中脑导水管的循环受阻。

Saugier-Veber等的研究同样发现MPDZ基因的其他类型的突变病例均表现为中脑导水管的闭锁/分叉现象。Cao等的研究表明：Camk2a-Cre在胚胎期开始出乎意料地活跃，其介导的Brg1缺失可导致围产期胎儿导水管异常发育而形成脑积水。Park等的研究同样发现：Yap基因在室管膜前体细胞的顶端附着以及皮质祖细胞的增殖上是必需的，Yap的缺失将会破坏室管膜细胞的完整性，导致脑积水的形成。

Wang等发现SNX27（sortingnexin27）的缺失可通过阻断Notch信号转导而影响室管膜细胞及纤毛的分化，进而诱发脑积水。Furey等发现了4种新的与神经干细胞发育相关的基因突变位点，它们分别是TRIM71，SMARCC1，PTCH1和SHH，这提示神经的异常发育与先天性脑积水的发生、发展有关。

1.2占位效应和梗阻

如前所说，脑脊液循环过程中任何一个地方受到阻碍都可能诱发脑积水的形成。在胎儿的先天性脑积水中，室管膜剥脱或者下联合体功能障碍可导致胎儿导水管的关闭。中枢系统的相关畸形（如脊髓脊膜膨出、ChiariII畸形、Dandy-Walker复合体和脑膨出）也可导致脑积水。脑室中的肿块占位性病变（如肿瘤、发育性囊肿）也可阻塞脑脊液循环通路而导致脑积水形成，例如第四脑室出口梗阻性脑积水常常由后颅窝肿瘤（如小脑星形细胞瘤、室管膜瘤）所导致。也有病例报道免疫抑制人群中发生寄生虫（如弓形虫）感染也可导致脑积水的发生。

1.3炎症反应

脑膜或心室的炎症感染或出血，同时还可诱发室管膜瘢痕、脑室内阻塞和脑室内积水，可诱导脉络丛上皮细胞脑脊液分泌增多，进而导致脑积水循环障碍和吸收功能损害或影响血管动脉搏动，引起脑积水的形成。在一些先天性脑积水中，胎儿的脑室炎症还可能导致室管膜纤毛发育障碍和功能异常，或者影响神经祖细胞的血源溶血磷脂酸，进而影响室管膜纤毛沿脑室壁的黏附和定位，导致室管膜细胞无法正常生长。

1.4脑脊液循环动力学障碍

室管膜纤毛的功能障碍会影响脑脊液的循环，原发性纤毛病（如Joubert综合征和Meckel-Gruber综合征）与人类先天性脑积水有关。室管膜细胞极化方向决定了睫状肌搏动和脑脊液流动的方向，当纤毛极化机制中断时，将会导致发育障碍以及脑积水。有关研究表明平面细胞极性蛋白中的Daple蛋白负责调节室管膜纤毛的平移和旋转极性，在一定程度上控制着微管的动力学。

血管的顺应性在一定程度上也影响了脑脊液的循环，有观点认为特发性静脉外流阻力增高、静脉萎缩、静脉血栓形成、颅底静脉出口狭窄以及颅面发育不良等诱发了交通性脑积水。Abdi等的研究表明：室管膜细胞其分化功能的正常维持需要转录因子Foxj1，而IκB激酶（IκBkinase，IKK2）抑制剂（包括病毒和生长因子）都可以强烈诱导Foxj1降解，诱使室管膜细胞去分化，进而导致脑积水形成。

上皮细胞极性和上皮屏障的维持依赖于肌动蛋白细胞骨架的空间组织和细胞间连接的适当定位/组装，多功能蛋白Alix在这两个过程中均发挥了关键作用。Campos等设计了多功能蛋白Alix的敲除小鼠模型，发现了小鼠脉络丛上皮和室管膜发生了明显的结构变化，如不对称的细胞形状大小错位、纤毛异常搏动及微绒毛起泡，这些缺陷导致细胞过度挤压、侧脑室扩大和脑积水，故认为Alix在建立顶端-基底极性和维持上皮屏障方面具有重要的作用。

O’leary等的研究显示：室管膜上皮细胞之间正常的黏连和连接受损可导致脑积水，而Neogenin蛋白在其中起到重要作用。Neogenin蛋白通过招募运动调节复合体（waveregulating

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